वायरस क्लीयरेंस सत्यापन अध्ययन: एनएमपीए/एफडीए/ईएमए ट्रिपल घोषणा के लिए स्थिरता रणनीति

एनएमपीए नियामक प्रणाली

20 से अधिक वर्षों के विकास के बाद, एनएमपीए की वायरस सुरक्षा नियामक प्रणाली ने एक अपेक्षाकृत पूर्ण नियामक ढांचा तैयार किया है। मुख्य दस्तावेज़ों में शामिल हैं: 2002 "रक्त उत्पादों से वायरस को हटाने/निष्क्रिय करने के लिए तकनीकी तरीके और सत्यापन दिशानिर्देश" (सिनोफार्म [2002] संख्या . 160) सबसे पहले विशेष मार्गदर्शन दस्तावेज़ के रूप में; तकनीकी समीक्षा के लिए बुनियादी ढांचे के रूप में 2005 "जैविक ऊतक निष्कर्षण उत्पादों और यूकेरियोटिक सेल अभिव्यक्ति उत्पादों के वायरल सुरक्षा मूल्यांकन की तकनीकी समीक्षा के लिए सामान्य सिद्धांत"; 2024 "चिकित्सीय पुनः संयोजक प्रोटीन उत्पादों (परीक्षण कार्यान्वयन) के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए वायरल क्लीयरेंस प्रक्रिया प्लेटफार्मों के सत्यापन के लिए तकनीकी दिशानिर्देश" एक अभिनव दस्तावेज़ के रूप में, पहली बार प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन अवधारणा को पेश करता है; और चीनी फार्माकोपिया के 2025 संस्करण में सामान्य प्रावधान 0238 "जैविक उत्पाद वायरस का सुरक्षा नियंत्रण"। यह ध्यान देने योग्य है कि एनएमपीए ने स्पष्ट रूप से कहा है कि यह धीरे-धीरे ICH Q5A (R2) के साथ संरेखित होगा, और 2024 के लिए प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन दिशानिर्देश इस प्रवृत्ति का प्रतिबिंब है।

एफडीए नियामक प्रणाली

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, जो वायरल क्लीयरेंस प्रक्रियाओं के डिजाइन, मूल्यांकन और लक्षण वर्णन पर सामान्य स्तर का तकनीकी मार्गदर्शन प्रदान करता है; और एफडीए का द्विवार्षिक वायरल क्लीयरेंस संगोष्ठी (हाल ही में 2023 में), जो उद्योग को नियामकों के साथ आमने-सामने बातचीत करने के लिए एक मंच प्रदान करता है। वायरल क्लीयरेंस सत्यापन के लिए एफडीए के दृष्टिकोण की एक उल्लेखनीय विशेषता यह है कि इसके दस्तावेज़ीकरण पर विचार करने योग्य बिंदु और पीडीए कार्यशालाओं के परिणामों का उद्योग अभ्यास पर गहरा प्रभाव पड़ता है।

ईएमए नियामक प्रणाली

वायरल सुरक्षा के लिए ईएमए के नियामक ढांचे में वायरल वैलिडेशन स्टडीज (1996) के डिजाइन के लिए सीपीएमपी/बीडब्ल्यूपी/268/95 दिशानिर्देश शामिल हैं, जिन्हें आईच क्यू5ए के साथ सुसंगत और अद्यतन किया गया है; क्लिनिकल परीक्षणों के लिए बायोटेक्नोलॉजिकल दवाओं के वायरल सुरक्षा मूल्यांकन के लिए ईएमईए/सीएचएमपी/बीडब्ल्यूपी/398498/2005 दिशानिर्देश, जो विभिन्न क्लिनिकल परीक्षण चरणों के लिए वायरल सुरक्षा डेटा आवश्यकताओं को स्पष्ट करते हैं; और यूरोपीय फार्माकोपिया (Ph. Eur.) (अध्याय 5.1.7 "वायरल सुरक्षा")। ईएमए की एक उल्लेखनीय विशेषता वायरल सत्यापन अध्ययनों के सांख्यिकीय उपचार के लिए इसकी विस्तृत आवश्यकताएं हैं, और वायरल टिटर के सांख्यिकीय मूल्यांकन और कमी कारकों की गणना विशेष रूप से सीपीएमपी/बीडब्ल्यूपी/268/95 के परिशिष्ट में चर्चा की गई है।

वायरस चयन आवश्यकताओं की संगति का संकेत

तालिका 1 तीन स्थानों द्वारा इंगित वायरस चयन आवश्यकताओं की तुलना

जैसा कि तालिका 1 से देखा जा सकता है, तीन स्थान मूल सिद्धांतों में अत्यधिक सुसंगत हैं जो वायरस के चयन का संकेत देते हैं, और सभी को विभिन्न भौतिक और रासायनिक विशेषताओं जैसे लिपिड/गैर-लिपिड लिफाफे, डीएनए/आरएनए और बड़े/छोटे वायरस को कवर करने के लिए जोखिम-आधारित मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। स्थिरता की यह उच्च डिग्री एक एकीकृत संकेतक वायरस प्रोग्राम को डिजाइन करने के लिए एक ठोस आधार प्रदान करती है जो तीन स्थानों की आवश्यकताओं को पूरा करती है।

मॉडल सत्यापन आवश्यकताओं की स्थिरता को कम करना

सभी तीन स्थानों के लिए आवश्यक है कि कम किया गया मॉडल उत्पादन प्रक्रिया के वायरस हटाने के प्रदर्शन का प्रतिनिधित्व कर सके और प्रमुख प्रक्रिया मापदंडों में सुसंगत हो। इसे ICH Q5A (R2) धारा 6.2.2 में विस्तृत किया गया है। तीन नियामक प्राधिकरणों की विशिष्ट आवश्यकताओं में निम्नलिखित सूक्ष्म अंतर हैं: एफडीए और ईएमए कम मॉडल के रैखिक/गैर-रेखीय प्रवर्धन के वैज्ञानिक प्रदर्शन पर अधिक जोर देते हैं; एनएमपीए प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन दिशानिर्देशों में कम किए गए मॉडल के सत्यापन के लिए अधिक स्पष्ट उत्पाद प्रतिनिधित्व मूल्यांकन आवश्यकताओं को सामने रखता है; और ईएमए सीपीएमपी/बीडब्ल्यूपी/268/95 परिशिष्ट में विशिष्ट सांख्यिकीय मूल्यांकन विधियां प्रदान करता है।

सबसे खराब स्थिति की आवश्यकताओं के साथ निष्क्रियता यांत्रिकी की संगति

तीनों स्थानों के लिए आवश्यक है कि निष्क्रियता सत्यापन अनुसंधान में निष्क्रियता यांत्रिकी अनुसंधान शामिल होना चाहिए। एनएमपीए "रक्त उत्पादों से वायरस को हटाने/निष्क्रिय करने के लिए तकनीकी तरीके और सत्यापन दिशानिर्देश" में स्पष्ट रूप से आवश्यकता है कि "वायरल निष्क्रियता की गतिशीलता, जिसमें वायरल निष्क्रियता की दर और निष्क्रियता वक्र शामिल है, का अध्ययन किया जाना चाहिए"। एफडीए ने 2023 वायरल क्लीयरेंस संगोष्ठी में निष्क्रियता प्रक्रियाओं की प्रभावशीलता का आकलन करने में निष्क्रियता गतिज वक्रों के महत्व पर भी प्रकाश डाला। सभी तीन स्थानों को सबसे खराब स्थिति में सत्यापन की आवश्यकता होती है, लेकिन एनएमपीए प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन दिशानिर्देशों में सबसे खराब स्थिति वाले मापदंडों को अधिक विस्तार से सूचीबद्ध करता है।

एलआरवी सांख्यिकीय गणना विधियों की संगति

तालिका 2 तीन स्थानों पर एलआरवी सांख्यिकीय गणना विधियों की तुलना

एलआरवी गणना पद्धति में तीन स्थान पूरी तरह से सुसंगत हैं, और सभी लॉग10 (एन0/एन) सूत्र का उपयोग करते हैं। मुख्य अंतर यह है कि ईएमए में आत्मविश्वास अंतराल मूल्यांकन के लिए अधिक कठोर आवश्यकताएं हैं (परिशिष्ट I और II विस्तृत सांख्यिकीय तरीके प्रदान करते हैं), जबकि एनएमपीए, आत्मविश्वास अंतराल के उपयोग की सिफारिश करते हुए, उन्हें अनिवार्य नहीं करता है

ICH Q5A (R2) पर आधारित एकीकृत समाधान डिज़ाइन

यह देखते हुए कि ICH Q5A (R2) को तीन स्थानों के नियामक अधिकारियों द्वारा अपनाया गया है, Q5A (R2) की मुख्य आवश्यकताओं के आधार पर एक एकीकृत सत्यापन योजना तैयार करना तीन स्थानों के समन्वय को प्राप्त करने का सबसे प्रभावी तरीका है। यहां कुछ सुझाव दिए गए हैं:

सबसे पहले, सांकेतिक वायरस का एक समान संयोजन उपयोग किया जाता है। इसमें कम से कम निम्नलिखित वायरस शामिल करने की अनुशंसा की जाती है: MVM या PPV (गैर-लिपिड-आवरण वाला छोटा वायरस), PRV या HSV (लिपिड-आवरण वाला बड़ा वायरस), यह संयोजन ICH Q5A (R2) और तीन नियामक प्राधिकरणों की निर्देशात्मक वायरस आवश्यकताओं को पूरी तरह से कवर करने में सक्षम है।

दूसरा, एकीकृत लघु मॉडल डिज़ाइन का उपयोग करें। सुनिश्चित करें कि कम किया गया मॉडल प्रमुख प्रक्रिया मापदंडों पर एक वाणिज्यिक उत्पादन प्रक्रिया का प्रतिनिधित्व करता है और Q5A (R2) द्वारा आवश्यक के अनुसार पूरी तरह से मान्य है। लघु मॉडल सत्यापन में उत्पाद की गुणवत्ता विशेषताओं, प्रमुख प्रक्रिया मापदंडों और प्रक्रिया परिवर्तनशीलता की तुलना को शामिल करने की अनुशंसा की जाती है।

तीसरा, एकीकृत सांख्यिकीय विश्लेषण पद्धति अपनाएं। यह अनुशंसा की जाती है कि ईएमए की अनिवार्य आवश्यकताओं और एनएमपीए/एफडीए की सिफारिशों को पूरा करने के लिए सभी सत्यापन अध्ययनों में एलआरवी के लिए 95% विश्वास अंतराल की गणना की जाए। साथ ही, प्रभावशीलता मूल्यांकन में किसी एकल सीमा पर निर्भर रहने के बजाय व्यापक मूल्यांकन विधियों का उपयोग किया जाता है।

मॉड्यूलर दस्तावेज़ डिज़ाइन रणनीति

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. ईएमए पूरक मॉड्यूल - में सीपीएमपी/बीडब्ल्यूपी/268/95 परिशिष्ट में आवश्यक सांख्यिकीय विश्लेषण के लिए पूरक सामग्री, नैदानिक ​​​​परीक्षण चरण के दौरान चरण-दर-चरण घोषणा के लिए निर्देश शामिल हैं।

मंच द्वारा सत्यापित तीन स्थानों की उपयुक्तता

2024 में एनएमपीए द्वारा जारी "चिकित्सीय पुनः संयोजक प्रोटीन उत्पादों (परीक्षण) के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए वायरल क्लीयरेंस प्रक्रिया प्लेटफार्मों के सत्यापन के लिए दिशानिर्देश" तीन स्थानों के समन्वय में एक महत्वपूर्ण मील का पत्थर है। दिशानिर्देश स्पष्ट रूप से बताते हैं कि प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन स्तनधारी कोशिकाओं का उपयोग करके उत्पादित चिकित्सीय पुनः संयोजक प्रोटीन उत्पादों के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षण अनुप्रयोगों पर लागू होता है, और आवेदन के दायरे में तीन प्रक्रियाएं शामिल हैं: एस/डी निष्क्रियता, कम पीएच निष्क्रियता, और वायरस अवरोधन और निस्पंदन। हालाँकि दिशानिर्देश वर्तमान में केवल NMPA क्षेत्राधिकारों पर लागू होते हैं, इसकी तकनीकी आवश्यकताएँ ICH Q5A (R2) के साथ अत्यधिक सुसंगत हैं, इसलिए प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन योजनाओं को डिज़ाइन करते समय सामंजस्यपूर्ण तकनीकी मानकों पर विचार किया जा सकता है।

जीन थेरेपी उत्पादों के लिए, हालांकि इसे अभी तक प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन के अनुप्रयोग के दायरे में शामिल नहीं किया गया है, प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन की अवधारणा "पर्याप्त आंतरिक पूर्व ज्ञान के आधार पर, अन्य समान उत्पादों के वायरस निकासी प्रदर्शन का मूल्यांकन" का भी संदर्भ मूल्य है। एनएमपीए द्वारा ICH Q5A (R2) को पूर्ण रूप से अपनाने के साथ, प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन का दायरा और अधिक विस्तारित होने की उम्मीद है।

विभेदित मुकाबला रणनीतियाँ

निरंतरता का अनुसरण करते समय, निम्नलिखित विभेदीकरण आवश्यकताओं पर विशेष ध्यान देने की आवश्यकता है:

कॉन्फिडेंस इंटरवल आवश्यकताएँ: ईएमए एलआरवी के लिए 95% कॉन्फिडेंस इंटरवल को अनिवार्य करता है, जिसे पूरक अध्ययन की आवश्यकता से बचने के लिए यूनिफाइड प्रोटोकॉल में डिफ़ॉल्ट रूप से शामिल करने की सिफारिश की जाती है। यद्यपि 4 लॉग से अधिक या इसके बराबर की एनएमपीए सीमा मुख्य रूप से रक्त उत्पादों के लिए है, इसे यह सुनिश्चित करने के लिए डिज़ाइन किया जाना चाहिए कि मुख्य प्रक्रिया चरणों का निकासी प्रभाव इस स्तर से कम नहीं है।

निष्क्रियता यांत्रिकी अध्ययन: एनएमपीए को स्पष्ट रूप से निष्क्रियता दर और निष्क्रियता वक्र सहित वायरल निष्क्रियता यांत्रिकी के अध्ययन की आवश्यकता है। यह अनुशंसा की जाती है कि एनएमपीए की विशिष्ट आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए सभी निष्क्रियता चरणों के सत्यापन में बहु-बिंदु नमूना डिज़ाइन को शामिल किया जाए। परीक्षण प्रोटोकॉल में तीसरी पीढ़ी के ब्लाइंड ट्रांसमिशन के लिए एनएमपीए आवश्यकताओं पर भी विचार किया जाना चाहिए।

अग्रेषित संचार

वायरस क्लीयरेंस सत्यापन की जटिलता और तीन स्थानीय नियमों में मामूली अंतर को देखते हुए, सत्यापन योजना निर्धारित होने से पहले विभिन्न नियामक एजेंसियों के साथ पूरी तरह से संवाद करने की दृढ़ता से अनुशंसा की जाती है: एनएमपीए के साथ संचार प्री -IND बैठक या सीडीई के सामान्य तकनीकी परामर्श चैनलों के माध्यम से किया जा सकता है, और प्लेटफ़ॉर्म सत्यापन को अपनाने से पहले सीडीई के साथ संवाद करने की विशेष रूप से अनुशंसा की जाती है। FDA के साथ संचार प्री{{2}IND या प्री{3}}BLA बैठक के माध्यम से हो सकता है। ईएमए के साथ संचार वैज्ञानिक सलाह प्रक्रिया के माध्यम से किया जा सकता है। संचार में, वायरस चयन को इंगित करने की तर्कसंगतता, मॉडल डिज़ाइन को संकीर्ण करने की प्रतिनिधित्वशीलता, सबसे खराब स्थितियों को स्थापित करने का आधार और विशिष्ट उत्पादों के लिए विशेष विचारों पर ध्यान केंद्रित करने का सुझाव दिया गया है।